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　　BRAF突變是多個實體瘤的重要治療靶點之一，其在黑色素瘤、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌中的突變率不一。針對不同瘤種的BRAF突變患者，目前分別獲批了不同的靶向治療藥物。

　　1、生物學(xué)意義

　　BRAF基因編碼B-RAF蛋白，參與細(xì)胞信號調(diào)節(jié)，生長和生存。常見的BRAF V600E突變導(dǎo)致B-RAF蛋白單體的組成性活化以及后續(xù)MEK1和MEK2蛋白的活化，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。此外，還有很多非V600E的BRAF突變，這些變異基因大部分具有相同的功能。

　　2、臨床意義

　　BRAF突變在腫瘤中很常見：黑色素瘤的發(fā)生率為40-50%，甲狀腺癌發(fā)生率為10-70%(取決于組織學(xué)類型)，結(jié)直腸癌中發(fā)生率為10%，NSCLC患者中的發(fā)生率為3-5%。

　　3、常見的BRAF突變

　　BRAF V600D/E/K/R突變(I類突變)導(dǎo)致強(qiáng)烈激活BRAF激酶活性，組成性活化MAPK通路，且對BRAF和MEK抑制劑敏感。BRAF K601，L597，G464和G469突變是II類突變的代表，這些基因突變位于活化片段或位點，是RAS非依賴性的二聚物。

　　BRAF G466，N581，D549和D596突變是III類突變的代表，這些基因突變位于結(jié)合位點折疊的催化環(huán)或DGF基序，基底激酶活性低于野生型BRAF或缺乏激酶活性。

　　4、BRAF靶向藥及其對應(yīng)癌癥

　　達(dá)拉非尼(Dabrafenib )：BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

　　達(dá)拉非尼(Dabrafenib)+曲美替尼(Trametinib)：

　　BRAF V600E或BRAF V600K突變的，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后完全切除的黑色素瘤輔助治療

　　BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

　　BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC

　　BRAF V600E突變且無合適局部治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺未分化癌

　　曲美替尼(Trametinib)：BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

　　維莫非尼(Vemurafenib)：BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

　　維莫非尼(Vemurafenib)+考比替尼(Cobimetinib)：BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

　　5、黑色素瘤耐藥機(jī)制

　　根據(jù)CSCO指南，目前治療中使用最廣泛的靶向藥是BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑，然而腫瘤的異質(zhì)性和生物過程的復(fù)雜性決定了有靶向藥就大概率有耐藥性。耐藥后的治療目前又是一個難點。

　　下圖指出了8種潛在的耐藥機(jī)制

　　可以看出，主要是形成多聚體和走旁路的適應(yīng)性耐藥機(jī)制。

　　6、如何克服耐藥性

　　上圖其實已經(jīng)給出了一種策略，即繼續(xù)聯(lián)合其他靶向藥，將包括各種旁路在內(nèi)的關(guān)鍵蛋白都抑制掉。比如BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑。當(dāng)然圖上已經(jīng)顯示有RAS、PI3K的旁路，目前黑色素瘤的相關(guān)研究正在進(jìn)行。

　　另外還有免疫療法，如現(xiàn)在指南中推薦的BRAF抑制劑、MEK抑制劑聯(lián)合抗PD-1和PD-L1的用藥策略。

　　7、一些感想

　　總體而言黑色素瘤尚缺乏明確有效的治療策略。未來BRAF抑制劑+免疫治療，BRAF抑制劑+MEK抑制劑+免疫治療的用藥策略，以及更多靶向藥聯(lián)合用藥的策略開發(fā)值得期待。

　　而我們isolight的胞內(nèi)蛋白芯片除了能夠解析癌組織蛋白層面的單細(xì)胞異質(zhì)性信息，還能夠全面分析癌細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)和耐藥途徑，正是幫助研究者開發(fā)對抗耐藥性的改良療法的利器。

　　8、參考

　　[1] 腫瘤醫(yī)生應(yīng)該知道的生物標(biāo)志物之：BRAF https://zhuanlan.zhihu.com/p/111372101

　　[2] 黑色素瘤中BRAF抑制劑+MEK抑制劑治療BRAF突變耐藥后的治療選擇https://zhuanlan.zhihu.com/p/197825262