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　　期刊：frontiers in Neurology IF=3.552

　　作者單位：挪威特隆赫姆特隆赫姆大學醫(yī)院圣奧拉夫斯醫(yī)院放射學和核醫(yī)學系、挪威科技大學醫(yī)學和健康科學系神經(jīng)醫(yī)學和運動科學系，挪威特隆赫姆，NTNU、挪威特隆赫姆特隆赫姆大學醫(yī)院圣奧拉夫斯醫(yī)院物理醫(yī)學和康復系等。

　　研究背景

　　創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是由暴力作用于頭部造成的結構性損傷或生理性破壞，根據(jù)患者受傷后的意識水平可以分為輕、中以及重度。其中輕度TBI(mTBI)占TBI的多數(shù)，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)mTBI患者在每年6900萬的TBI病例中占比在90%以上，因此找到能夠評估微創(chuàng)、低成本、具有CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))特異性及客觀的生物標志物將大大改善這些患者的臨床護理。在對腦部損傷相關的標志物研究報道中，神經(jīng)膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)是一種反映星形膠質損傷的標志物;神經(jīng)纖維絲蛋白(NfL)與繼發(fā)性軸突損傷有關;Tau蛋白則被發(fā)現(xiàn)是重度或反復頭部損傷的重要生物標志物，這三種被認為是mTBI潛在的生物標志物。

　　研究目的

　　本文主要研究神經(jīng)膠質原纖維酸性蛋白(GfAP)、神經(jīng)纖維素蛋白(NfL)和Tau蛋白這三種生物標志物濃度由mTBI急性期到12個月的縱向變化，它們與臨床損傷特征和人口統(tǒng)計變量之間的關聯(lián)，以及血漿GFAP、NfL與Tau是否可以成為診斷mTBI的生物標志物。

　　實驗方法

　　基于Trondheim mTBI研究方法，對研究對象進行隨訪，時間為急性(< 24小時)，72小時(受傷后的24-72小時)，2周，3個月和12個月。研究對象包括mTBI患者、年齡和性格相匹配的健康對照組(Community Control，CCs)、創(chuàng)傷性對照組(Trauma Control，TCs)，年齡在16-60歲之間。如果有挪威語不流利，存在神經(jīng)、精神、軀體等障礙，復雜輕度、中度和嚴重腦部損傷等排除在外。

　　實驗設計

　　在實驗中，mTBI患者進一步分為兩個組：無其他損傷的mTBI患者(mTBI—)和包括其他軀體損傷(如脫位、骨折等)的mTBI患者(mTBI+)。隨訪的同時，對這些患者進行血液樣本的采集：急性(< 24小時)，72小時(受傷后的24-72小時)，2周，3個月和12個月，并完成對血漿GFAP、NfL和Tau蛋白濃度的檢測。72個小時內(nèi)，在腦核磁共振成像(MRI)時獲得損傷相關、臨床和人口統(tǒng)計學變量。

　　檢測方法

　　1. 血漿樣品采集在EDTA凝膠管中，立即置于冰上，在30 min內(nèi)2000 g離心10 min

　　2. 血漿GFAP、NfL和Tau蛋白的濃度檢測由Quanterix公司研發(fā)的全自動超高靈敏度蛋白分子檢測儀器 Simoa HD-1完成

　　3. 統(tǒng)計學分析

　　a. 生物標志物濃度先進行對數(shù)轉換，通過建立混合模型來比較mTBI患者與對照組血漿生物標志物濃度在不同隨訪時間的變化差異;

　　b. 基于最佳子集回歸模型分析人口統(tǒng)計學、臨床變量與血漿GFAP、NfL、Tau三種生物標志物之間的關聯(lián);

　　c. 以受試者工作特征曲線(ROC曲線)評估血漿GFAP、NfL與Tau三種生物標志物對mTBI診斷的準確性。

　　實驗結論

　　1. mTBI患者與對照組人員的數(shù)量隨隨訪時間減少

　　圖1 mTBI患者(A)，健康對照組(B)與創(chuàng)傷性對照組(C)人數(shù)統(tǒng)計

　　在mTBI發(fā)生急性期到12個月隨訪中，為了獲得持續(xù)有效的血液數(shù)據(jù)，mTBI患者的數(shù)量由原來的378縮減到159人，整個實驗人數(shù)保留率為79%;CCs患者的數(shù)量由86降至67，保留率為82%;TCs患者的數(shù)量在3個月時便由79縮減至46(圖1)。

　　2. 血漿GFAP、NfL與Tau濃度在mTBI發(fā)生過程中的變化差異

　　圖2血漿GFAP(A)、NfL(B)、Tau(C)濃度在不同時間點的縱向變化

　　表1 基于線性混合模型，對mTBI患者與對照組生物標志物濃度不同時間點的差異

　　表2 基于線性混合模型，對mTBI患者與對照組生物標志物濃度在相鄰時間變化上的差異

　　基于Simoa技術對mTBI患者、CCs及CCs對照組血漿GFAP、NfL和Tau濃度測定發(fā)現(xiàn)：相比健康對照組，血漿GFAP、Tau在mTBI發(fā)生急性期的濃度顯著升高(圖2，表1，P<0.0001);血漿NfL的濃度則是在2周后出現(xiàn)顯著差異(表1，p<0.0001)。作者進一步分析發(fā)現(xiàn)急性GFAP、Tau與NfL之間所有相關性均顯著(表2)。

　　3. 血漿GFAP、NfL、Tau與核磁共振成像(MRI)密切關聯(lián)　　

　　圖3 指定時間點內(nèi)三種生物標志物與臨床、人口統(tǒng)計學預測變量的關聯(lián)分析

　　根據(jù)血漿GFAP、NfL與Tau濃度出現(xiàn)顯著性差異變化的時間點(表1)，作者通過構建最佳子集模型分析發(fā)現(xiàn)，血漿GFAP、NfL與Tau三種生物標志物與創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷核磁共振成像(MRI)呈正相關，其中GFAP濃度在mTBI發(fā)生急性期相關性最大，但在72小時后相關性有所下降;血漿NfL濃度在mTBI發(fā)生的2周、3個月變化無差異(圖3)。

　　4. 相比NfL、Tau，血漿GFAP對mTBI急性期有著良好的診斷準確度

　　圖4 ROC曲線分析評估三種生物標志物對mTBI的診斷準確性，A GFAP;B NfL;C Tau

　　作者進一步通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)：在mTBI發(fā)生急性期，血漿GFAP對mTBI診斷準確度最高，即AUC值達到0.92，而且有著良好的敏感性(0.88)與特異性(0.82);在72小時后AUC值由0.92降到0.74(圖4)。

　　結論

　　在mTBI發(fā)生24小時內(nèi)(急性期)，血漿GFAP的濃度顯著升高，并與顱內(nèi)損傷高度相關;相比血漿NfL、Tau，GFAP對mTBI急性期的診斷準確度最高(AUC=0.92)，說明血漿GFAP是mTBI原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷臨床上最有用的血漿生物標志物。

　　在mTBI發(fā)生2周、3個月時，血漿NfL與創(chuàng)傷性顱內(nèi)核磁共振成像(MRI)的關聯(lián)度一致，說明血漿NfL可以反映持續(xù)的繼發(fā)性損傷或修復機制。