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OVERVIEW: 來(lái)自香港科技大學(xué)-分子神經(jīng)科學(xué)中心的研究人員利用Simoa平臺(tái)和多重鄰位延伸分析技術(shù)(PEA)對(duì)阿爾茲海默癥(AD)患者血漿蛋白質(zhì)組進(jìn)行了迄今為止最全面的表征，發(fā)現(xiàn) 19種血漿蛋白可捕獲AD血漿的整體蛋白質(zhì)組譜，從而對(duì)AD進(jìn)行了高精度的分類，比血漿ATN生物標(biāo)記物更準(zhǔn)確，為臨床AD篩查和分期的高性能血液檢測(cè)奠定了基礎(chǔ)。

題目：Large-scale plasma proteomic profiling identifies a high-performance biomarker panel for Alzheimer’s disease screening and staging大規(guī)模血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定了用于阿爾茨海默病篩查和分期的高性能生物標(biāo)志物組合

期刊：Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association;IF=17.127

作者及單位: Yuanbing Jiang香港科技大學(xué)-分子神經(jīng)科學(xué)中心

研究背景：隨著血液檢測(cè)被廣泛用于輔助代謝、免疫或心血管疾病的診斷， AD的血液生物標(biāo)記物的開(kāi)發(fā)是疾病早期風(fēng)險(xiǎn)篩查和長(zhǎng)期疾病監(jiān)測(cè)的潛在解決方案。超靈敏和高通量蛋白質(zhì)測(cè)量技術(shù)的最新進(jìn)展已使血液的大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)分析成為可能，幫助確定新的生物標(biāo)記物并為疾病分期提供生物注釋。目前對(duì)AD階段的定義主要基于個(gè)體的行為和認(rèn)知表現(xiàn)。雖然現(xiàn)有的AD生物標(biāo)志物如血漿p-tau和NfL是AD進(jìn)展的良好指標(biāo)，但它們?cè)谡麄€(gè)病程中表現(xiàn)出相對(duì)持續(xù)的變化，所以不能用來(lái)區(qū)分疾病分期。在本研究中，研究人員通過(guò)系統(tǒng)地分析血漿蛋白質(zhì)組來(lái)識(shí)別新的AD血液生物標(biāo)志物，并開(kāi)發(fā)了一種高性能的、基于血液的AD檢測(cè)方法。

研究方法

研究隊(duì)列：發(fā)現(xiàn)隊(duì)列包括180名60歲的香港華人，其中包括106名AD患者和74名健康對(duì)照(HC)。驗(yàn)證隊(duì)列包括97名60歲香港華人,其中包括36 AD患者和61名健康對(duì)照。

通過(guò)多重鄰位延伸分析技術(shù)(PEA)檢測(cè)了發(fā)現(xiàn)列中共1160個(gè)血漿蛋白，并在驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。血漿Aβ42/40比率, tau, p-tau181, NfL 水平使用以下試劑盒檢測(cè)：Quanterix NF-light SIMOA Assay Advantage Kit (103186), the Neurology 3-Plex A Kit (101995), or the P-Tau 181 Advantage V2 Kit (103714)。

研究結(jié)果

1. AD患者血漿蛋白差異表達(dá)的鑒定

在篩選AD相關(guān)蛋白之前，利用 Simoa平臺(tái)測(cè)量發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中血漿ATN生物標(biāo)記物的水平：與HC相比，AD患者血漿Aβ42/40降低，血漿NfL水平升高(P<0.001，圖1AC)，而血漿tau蛋白水平組間無(wú)顯著差異(P = 0.830，圖1B)。

圖1 AD患者血漿蛋白差異表達(dá)水平

在1160個(gè)檢測(cè)的血漿蛋白中，429個(gè)在AD患者中差異表達(dá)，其中61個(gè)顯著上調(diào)蛋白，368個(gè)顯著下調(diào)蛋白(圖2A、B)。AD患者中表達(dá)上調(diào)的蛋白多與細(xì)胞增殖或趨化有關(guān)，而表達(dá)下調(diào)的蛋白多與炎癥反應(yīng)或細(xì)胞凋亡有關(guān)(圖2C)。AD中與器官損傷和免疫反應(yīng)相關(guān)的通路尤其紊亂(P<0.001),這些途徑中50%以上的檢測(cè)蛋白在AD血漿中顯著減少(圖2D)。細(xì)胞型富集分析顯示，外周血細(xì)胞表達(dá)了429個(gè)AD相關(guān)血漿蛋白的81%(圖E)。

2. 19個(gè)血漿蛋白質(zhì)代表了AD血漿蛋白整體水平

通過(guò)檢查429個(gè)AD相關(guān)血漿蛋白的協(xié)同調(diào)控模式，發(fā)現(xiàn)19種不同的AD相關(guān)血漿蛋白簇(圖3 A)，每個(gè)都與不同的生物過(guò)程和獨(dú)特的細(xì)胞型表達(dá)譜相關(guān)。隨后選擇19個(gè)與AD關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的蛋白(即p值最低的蛋白，hub蛋白)與血漿ATN生物標(biāo)志物的相關(guān)性分析顯示，10個(gè)hub蛋白與Aβ42/40比值、tau水平或NfL水平相關(guān)，而其余9個(gè)蛋白與任何一個(gè)都不相關(guān)(圖2D)。表明19種hub蛋白捕獲了AD血漿蛋白質(zhì)組中ATN依賴和ATN獨(dú)立的變化，可代表AD患者的整體血漿蛋白質(zhì)組譜。

圖3 AD相關(guān)血漿中心蛋白的鑒定

3. 19個(gè)hub蛋白模型區(qū)分AD的準(zhǔn)確性

19個(gè)hub蛋白相對(duì)于血漿ATN生物標(biāo)志表現(xiàn)出更好的性能 (圖4A, B)。將ATN生物標(biāo)志物整合到19個(gè) hub蛋白模型中并沒(méi)有提高AD分類的準(zhǔn)確性(圖4 B)。應(yīng)用這個(gè)19個(gè) hub蛋白模型為每個(gè)個(gè)體生成AD分類評(píng)分，準(zhǔn)確地將AD患者與HC區(qū)分開(kāi)來(lái)(圖4 C)。分類中不同的嚴(yán)重程度組與認(rèn)知表現(xiàn)密切相關(guān)(圖4 D)以及海馬體積減少(圖4 E)和灰質(zhì)體積(圖4 F)。此外，被歸類為重度AD的個(gè)體表現(xiàn)出白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(圖4 G)，表明更明顯的炎癥。

圖4 基于血漿ATN生物標(biāo)志物和19個(gè)hub蛋白生物標(biāo)志物的阿爾茨海默病(AD)分類

4. 19個(gè) hub蛋白準(zhǔn)確地將AD與tau病理分類

在兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中，血漿p-tau181水平在AD患者中均升高(圖5A)，根據(jù)血漿p-tau181水平將隊(duì)列分為p-tau181陰性(p-tau-)和p-tau181陽(yáng)性(p-tau+)組(圖5B)。由19個(gè) hub蛋白模型確定的AD嚴(yán)重程度分組與p-tau水平顯著相關(guān):嚴(yán)重組中有≈80%的個(gè)體p-tau+，而正常組中有≈20%的個(gè)體p-tau+(圖5C)。

圖5 19hub種蛋白對(duì)AD與tau病理分類的性能

5. AD中19個(gè) hub血漿蛋白的分期依賴性失調(diào)

19個(gè) hub蛋白包含10種與血漿p-tau181水平相關(guān)的血漿樞紐蛋白，其中7種與認(rèn)知(即MoCA)得分相關(guān)，并表現(xiàn)出AD分期依賴性失調(diào)(圖6)，表明某些血漿蛋白(或生物學(xué)過(guò)程)的變化與AD的特定階段有關(guān)，確定這些血漿中心蛋白水平的變化可以指示個(gè)體血液中相應(yīng)生物過(guò)程的狀態(tài)，從而推斷其AD分期。

圖6 AD中7種血漿樞紐蛋白的分期依賴性失調(diào)

結(jié)論

研究發(fā)現(xiàn)的19個(gè)具有AD血漿蛋白圖譜代表性的樞紐蛋白，形成了一個(gè)準(zhǔn)確分類臨床AD和相關(guān)內(nèi)表型的評(píng)分系統(tǒng)的基礎(chǔ)，以準(zhǔn)確區(qū)分AD患者和HC，同時(shí)這些特定的中樞蛋白表現(xiàn)出疾病分期依賴的失調(diào)，可用于描述AD的分期。

參考文獻(xiàn)

[1] Jiang Yuanbing, Zhou Xiaopu, Ip Fanny C, etal. Large-scale plasma proteomic profiling identifies a high-performance biomarker panel for Alzheimer's disease screening and staging [J]. Alzheimer's & dementia: the journal of the Alzheimer's Association, 2021.