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　　Overview：來自德國(guó)美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科的研究人員在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中觀察到一名患者在磁共振成像(MRI)中出現(xiàn)廣泛的炎癥活動(dòng)，同時(shí)伴有極高的血清NfL(Serum neurofilament light chain, sNfL)水平，且無(wú)任何臨床癥狀，進(jìn)而通過Simoa平臺(tái)檢測(cè)了多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)患者隊(duì)列中高sNfL水平人群的共同特征，其結(jié)果表明定期進(jìn)行sNfL水平評(píng)估能夠比常規(guī)的臨床評(píng)估和MRI檢查更可靠地檢測(cè)疾病活動(dòng)。

　　題目：Implications of extreme serum neurofilament light chain levels for the management of patients with relapsing multiple sclerosis

　　研究單位：德國(guó)美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科

　　研究背景：對(duì)MS患者病情的監(jiān)視通常包括臨床評(píng)估和(MRI)，并根據(jù)所應(yīng)用的疾病緩解療法(DMT)設(shè)置建議的監(jiān)視間隔。但是，當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)程序存在以下風(fēng)險(xiǎn)：在MRI控制時(shí)間點(diǎn)之間的亞臨床疾病活動(dòng)將不被注意，從而導(dǎo)致治療適應(yīng)性延遲。此外，決定適當(dāng)?shù)腄MT也具有挑戰(zhàn)性。sNfL是很有前途的生物標(biāo)志物，可補(bǔ)充MS患者的決策過程，且越來越多的證據(jù)表明sNfL水平能夠檢測(cè)疾病活動(dòng)并預(yù)測(cè)未來的殘疾，但這些結(jié)果尚未轉(zhuǎn)化為用于臨床常規(guī)檢查的可行建議。

　　研究目的：對(duì)具有較高sNfL水平的MS患者進(jìn)行回顧性研究, 闡明NfL的潛在臨床意義。

　　研究方法：來自455名診斷為臨床孤立綜合征(CIS)或復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)的患者的958份血清樣本中測(cè)定NfL水平(根據(jù)2017年修訂的McDonald標(biāo)準(zhǔn))。分析97.5百分位以上sNfL水平極高的患者(隨后稱為極端NfL隊(duì)列)的臨床和MRI表現(xiàn)特征。(之所以選擇97.5百分位作為截?cái)嘀?，是因?yàn)橛纱水a(chǎn)生的極端神經(jīng)絲輕鏈(NfL)隊(duì)列的平均sNfL水平與上述病例的sNfL水平相當(dāng)，此外，先前研究能夠證明，超過97.5百分位的sNfL水平與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加、12個(gè)月內(nèi)擴(kuò)大殘疾狀態(tài)量表(EDSS)惡化以及5年內(nèi)腦和脊髓體積減少有關(guān)。)

　　血清樣品的處理和NfL檢測(cè)：室溫下30 ~ 45min后，在室溫下2000g差速離心10min分離血清，-80℃保存。sNfL由SiMoA HD-1 (Quanterix)單分子陣列測(cè)量，使用NF-Light Advantage Kit (Quanterix)，樣品2個(gè)重復(fù)。

　　研究結(jié)果：

　　1. 案例展示：2016年一名39歲白種女性患者因胸椎5/6節(jié)段活動(dòng)性脊髓炎導(dǎo)致下半身感覺減退，其疾病和診斷發(fā)展如圖1所示：

　　圖1.案例患者疾病和診斷發(fā)展過程

　　圖2.案例患者M(jìn)RI與sNfL變化情況

　　2. 極端NfL隊(duì)列患者的特征：隊(duì)列的平均sNfL水平(455例患者中958個(gè)sNfL測(cè)量值)為11.5pg/ml(標(biāo)準(zhǔn)差19.3，中位數(shù)為7.2pg/ml，圖3a)。所超過97.5百分位的sNfL值，對(duì)應(yīng)的閾值為46.1pg/m，被納入進(jìn)一步的分析。最終的極端NfL隊(duì)列(n=24) sNfL水平從46.1pg/ml到364.0pg/ml(平均95.6pg/ml, 標(biāo)準(zhǔn)差68.4，中位數(shù)80.7)。

　　圖3. 極端NfL隊(duì)列患者的特征

　　在樣本采集前90天內(nèi)復(fù)發(fā)的患者中，只有15名患者 (62.5%，圖3b紅色標(biāo)記)的極高sNfL值被檢測(cè)到，而9名患者(37.5%，圖3b藍(lán)色標(biāo)記)是在臨床疾病穩(wěn)定期收集(圖3b)。復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者的sNfL水平?jīng)]有差異[中位81.3 pg/ml vs 80.2 pg/ml, p = 0.815;圖4a)，且EDSS評(píng)分無(wú)差異[1.4 (SD 1.2) vs 0.9 (SD 1.3), p = 0.347];腦和脊髓病變負(fù)荷無(wú)差異[腦T2病變體積:平均11.9ml (SD 12.4) vs 13.2ml (SD 17.0), p=0.726;脊髓病變數(shù)量:2.9 (2.7)vs 2.0 (1.9), p=0.594;腦細(xì)胞平均數(shù)量無(wú)差異(p=0.926)。

　　圖4. sNfL水平和疾病活動(dòng)標(biāo)志物

　　結(jié)論：目前針對(duì)MS患者通常建議每3-6個(gè)月進(jìn)行一次臨床檢查，并每年進(jìn)行一次MRI檢查，以監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)，該程序仍然存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。定期進(jìn)行sNfL評(píng)估可以補(bǔ)充這種既定的監(jiān)測(cè)方案，以便在兩次MRI檢查之間檢測(cè)亞臨床疾病活動(dòng)。極高的sNfL水平是亞臨床疾病活動(dòng)的指示，在不明確的情況下可能補(bǔ)充治療決定。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1] ENGEL S, PROTOPAPA M, STEFFEN F, et al. Implications of extreme serum neurofilament light chain levels for the management of patients with relapsing multiple sclerosis [J]. Ther Adv Neurol Disord, 2021, 14.