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　　本次為大家解析了一篇單細胞空間組學(xué)相關(guān)的文章，作者利用scRNA-seq的數(shù)據(jù)集和特定的生物信息學(xué)方法，在不依賴空間圖像信息的條件下，從頭重構(gòu)了細胞在空間的位置，并在多個組織中利用免疫組化進行了驗證，在免疫組化實驗部分， 也是TG應(yīng)用的結(jié)合點。

　　背景：

　　單細胞RNA測序(scRNA-seq)使轉(zhuǎn)錄學(xué)研究發(fā)生了革命性的變化，但單個細胞的空間信息在組織解離過程中會丟失。雖然原位測序等基于成像的技術(shù)顯示出巨大的前景，但目前成本與技術(shù)上的困難限制了它們的廣泛使用，在本文中北京大學(xué)張澤民教授團隊開發(fā)出了一種新的生物信息學(xué)方法---CSOmap，該方法基于scRNAseq數(shù)據(jù)配體-受體相互作用信息來推斷細胞之間的相互作用，并在胰腺、肺臟、肝腫瘤、黑色素瘤等不同組織scRNAseq數(shù)據(jù)集中驗證了其性能，結(jié)果表明CSOmap不僅可以單獨從scRNA-seq數(shù)據(jù)重建細胞空間位置信息，而且可以量化這些細胞-細胞相互作用的統(tǒng)計意義，并揭示介導(dǎo)這種相互作用的潛在關(guān)鍵配體-受體對。

　　CSOmap的實現(xiàn)基于以下三個假設(shè)：

　　(1)細胞相互作用的潛力可以通過相互作用的配體和受體的豐度及其親和力來近似

　　(2)具有高相互作用潛能的細胞在空間上趨向于緊鄰

　　(3)細胞與細胞之間由于生理和空間限制而存在相互競爭的關(guān)系

　　作者將以上三種假設(shè)表述為數(shù)學(xué)模型，其算法主要包括兩部分，首先，通過整合數(shù)千個配體-受體對來估計細胞間的相互作用潛力，得到一個細胞間的親和力矩陣，隨后將固有的高維親和力矩陣嵌入到三維空間中，具體實現(xiàn)步驟如下圖。

　　結(jié)果：

　　在人和小鼠的胰腺的scRNA-seq數(shù)據(jù)集中，利用CSOmap對胰腺的內(nèi)分泌部和外分泌部的空間分離進行重現(xiàn)，并證實內(nèi)分泌細胞和內(nèi)皮細胞之間存在顯著的相互作用關(guān)系

　　通過CSOmap概括正常肺泡的空間特征和肺纖維化的病理特征：

　　正常供者的scrna-seq數(shù)據(jù)重建顯示II型肺泡細胞分布更接近于肺泡腔，I型肺泡細胞與內(nèi)皮細胞、肺泡巨噬細胞和其他細胞一起形成致密的基底結(jié)構(gòu)，并且以上三種細胞之間存在顯著的相互作用。

　　肺纖維化(IPF)的病人，II型肺泡細胞分布并非接近于肺泡腔，而是和其他細胞之間存在明顯的相互作用，而對于間質(zhì)性肺病(SSc-ILD)，盡管II型肺泡細胞仍分散在外層空間，但I型肺泡細胞與內(nèi)皮/淋巴細胞或巨噬細胞之間沒有明顯的相互作用

　　SFTPA1-TLR2在介導(dǎo)I型和II型肺泡細胞之間的相互作用方面居首位。而對于肺纖維化樣本，SFTPA1-TLR2得分顯著降低。

　　CSOmap腫瘤組織中的應(yīng)用：

　　CSOmap重建顯示HSPs編碼基因具有空間選擇性，并進一步通過免疫組化實驗證實

　　HCC腫瘤標本CSOmap預(yù)測與IHC顯像的一致性研究： CD8+PD-1–T 細胞 和巨噬細胞、耗竭性T細胞和Tregs細胞的 空間分布關(guān)系

　　CSOmap揭示CD63-TIMP1是決定HNC和黑色素瘤惡性細胞空間特性的關(guān)鍵配體-受體對

　　CSOmap重建大腸癌T細胞的空間和分子特征，通過免疫組化進行進一步驗證

　　總結(jié)：

　　海量的單細胞數(shù)據(jù)如何進行有效的數(shù)據(jù)發(fā)掘是現(xiàn)階段研究中面臨的一個挑戰(zhàn)，CSOmap是領(lǐng)域內(nèi)第一個不依賴于參照的可以“從頭重構(gòu)”細胞空間關(guān)系的生物信息學(xué)方法，尤其體現(xiàn)在其可以回答細胞空間關(guān)系是由哪些關(guān)鍵的配體-受體相互作用決定的，并在多個數(shù)據(jù)集中進行了進一步的印證;此外CSOmap還實現(xiàn)了利用計算機干擾實驗(in silico perturbation)以檢驗特定基因或細胞群對細胞空間關(guān)系的影響并在此基礎(chǔ)之上進行統(tǒng)計推斷。CSOmap可以為包括發(fā)育、免疫反應(yīng)和腫瘤免疫逃逸各種生物學(xué)問題提供重要的見解，該方法對于進一步深入挖掘單細胞轉(zhuǎn)錄組測序所蘊含的豐富生物醫(yī)學(xué)知識具有重要意義。